कैग्रिलिनटाइड एक सिंथेटिक पेप्टाइड है जो एमिलिन की क्रिया की नकल करता है, अग्न्याशय द्वारा स्रावित एक हार्मोन जो रक्त शर्करा के स्तर और भूख को नियंत्रित करता है।यह 38 अमीनो एसिड से बना है और इसमें एक डाइसल्फ़ाइड बंधन होता है।कैग्रिलिनटाइड एमिलिन रिसेप्टर्स (एएमवाईआर) और कैल्सीटोनिन रिसेप्टर्स (सीटीआर) दोनों से जुड़ता है, जो कि मस्तिष्क, अग्न्याशय और हड्डी जैसे विभिन्न ऊतकों में व्यक्त जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स हैं।इन रिसेप्टर्स को सक्रिय करके, कैग्रिलिंटाइड भोजन का सेवन कम कर सकता है, रक्त शर्करा के स्तर को कम कर सकता है और ऊर्जा व्यय बढ़ा सकता है।कैग्रिलिनटाइड की जांच मोटापे के संभावित उपचार के रूप में की गई है, यह एक चयापचय विकार है जिसमें शरीर में अतिरिक्त वसा और मधुमेह, हृदय रोग और कैंसर का खतरा बढ़ जाता है।कैग्रिलिंटाइड ने जानवरों के अध्ययन और नैदानिक परीक्षणों में आशाजनक परिणाम दिखाए हैं, जिससे टाइप 2 मधुमेह के साथ या उसके बिना मोटे रोगियों में महत्वपूर्ण वजन घटाने और ग्लाइसेमिक नियंत्रण में सुधार हुआ है।
चित्र 1. AMY3R से बंधे कैग्रिलिंटाइड (23) का होमोलॉजी मॉडल।(ए) 23 (नीला) का एन-टर्मिनल भाग एक एम्फ़िपैथिक ए-हेलिक्स द्वारा बनता है, जो एएमवाई3आर के टीएम डोमेन में गहराई से दबा हुआ है, जबकि सी-टर्मिनल भाग एक विस्तारित संरचना को अपनाने की भविष्यवाणी करता है जो बाह्य कोशिकीय भाग को बांधता है। रिसेप्टर.(29,30) 23 के एन-टर्मिनस से जुड़े फैटी एसिड, प्रोलाइन अवशेष (जो फाइब्रिलेशन को कम करते हैं), और सी-टर्मिनल एमाइड (रिसेप्टर बाइंडिंग के लिए आवश्यक) को स्टिक अभ्यावेदन में हाइलाइट किया गया है।AMY3R RAMP3 (रिसेप्टर-गतिविधि संशोधित प्रोटीन 3; नारंगी) से बंधे CTR (ग्रे) से बनता है।संरचनात्मक मॉडल निम्नलिखित टेम्पलेट संरचनाओं का उपयोग करके बनाया गया था: सीजीआरपी (कैल्सीटोनिन रिसेप्टर-जैसे रिसेप्टर; पीडीबी कोड 6E3Y) की एक जटिल संरचना और 23 बैकबोन (पीडीबी कोड 7BG0) की एक एपीओ क्रिस्टल संरचना।(बी) एन-टर्मिनल डाइसल्फ़ाइड बॉन्ड, अवशेष 14 और 17 के बीच एक आंतरिक नमक पुल, एक "ल्यूसीन जिपर मोटिफ" और अवशेष 4 और 11 के बीच एक आंतरिक हाइड्रोजन बंधन को उजागर करते हुए 23 पर ज़ूम करें। (क्रूस टी, हैनसेन से अनुकूलित) जेएल, डाहल के, शेफ़र एल, सेंसफस यू, पॉल्सेन सी, श्लीन एम, हैनसेन एएमके, जेप्पेसेन सीबी, डोर्नोनविले डे ला कौर सी, क्लॉज़ेन टीआर, जोहानसन ई, फुले एस, स्काईगेबजर्ग आरबी, राउन के। कैग्रिलिंटाइड का विकास, एक लंबा -एक्टिंग एमाइलिन एनालॉग। जे मेड केम। 2021 अगस्त 12;64(15):11183-11194।)
कैग्रिलिनटाइड के कुछ जैविक अनुप्रयोग हैं:
कैग्रिलिंटाइड हाइपोथैलेमस में न्यूरॉन्स की गतिविधि को नियंत्रित कर सकता है, मस्तिष्क क्षेत्र जो भूख और ऊर्जा संतुलन को नियंत्रित करता है (लुत्ज़ एट अल।, 2015, फ्रंट एंडोक्रिनोल (लॉज़ेन))।कैग्रिलिंटाइड ऑरेक्सजेनिक न्यूरॉन्स की सक्रियता को रोक सकता है, जो भूख को उत्तेजित करता है, और एनोरेक्सजेनिक न्यूरॉन्स को सक्रिय करता है, जो भूख को दबाता है।उदाहरण के लिए, कैग्रिलिनटाइड न्यूरोपेप्टाइड वाई (एनपीवाई) और एगौटी-संबंधित पेप्टाइड (एजीआरपी), दो शक्तिशाली ऑरेक्सजेनिक पेप्टाइड्स की अभिव्यक्ति को कम कर सकता है, और प्रोपियोमेलानोकोर्टिन (पीओएमसी) और कोकीन- और एम्फ़ैटेमिन-विनियमित ट्रांसक्रिप्ट (सीएआरटी), दो की अभिव्यक्ति को बढ़ा सकता है। एनोरेक्सजेनिक पेप्टाइड्स, हाइपोथैलेमस के आर्कुएट न्यूक्लियस में (रोथ एट अल., 2018, फिजियोल बिहेव)।कैग्रिलिनटाइड लेप्टिन के तृप्ति प्रभाव को भी बढ़ा सकता है, एक हार्मोन जो शरीर की ऊर्जा स्थिति का संकेत देता है।लेप्टिन वसा ऊतक द्वारा स्रावित होता है और हाइपोथैलेमिक न्यूरॉन्स पर लेप्टिन रिसेप्टर्स को बांधता है, ऑरेक्सजेनिक न्यूरॉन्स को रोकता है और एनोरेक्सजेनिक न्यूरॉन्स को सक्रिय करता है।कैग्रिलिंटाइड लेप्टिन रिसेप्टर्स की संवेदनशीलता को बढ़ा सकता है और सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन 3 (STAT3) के एक्टिवेटर के लेप्टिन-प्रेरित सक्रियण को बढ़ा सकता है, एक ट्रांसक्रिप्शन कारक जो जीन अभिव्यक्ति पर लेप्टिन के प्रभाव में मध्यस्थता करता है (लुत्ज़ एट अल।, 2015, फ्रंट एंडोक्रिनोल (लॉज़ेन)) .ये प्रभाव भोजन का सेवन कम कर सकते हैं और ऊर्जा व्यय बढ़ा सकते हैं, जिससे वजन कम हो सकता है।
चित्र 2. कैग्रिलिनटाइड 23 के चमड़े के नीचे प्रशासन के बाद चूहों में भोजन का सेवन। क्लॉसन टीआर, जोहानसन ई, फुले एस, स्काईगेबजर्ग आरबी, राउन के. कैग्रिलिंटाइड का विकास, एक लंबे समय तक काम करने वाला एमाइलिन एनालॉग। जे मेड केम। 2021 अगस्त 12;64(15):11183-11194।)
कैग्रिलिंटाइड इंसुलिन और ग्लूकागन के स्राव को नियंत्रित कर सकता है, दो हार्मोन जो रक्त शर्करा के स्तर को नियंत्रित करते हैं।कैग्रिलिंटाइड अग्न्याशय में अल्फा कोशिकाओं से ग्लूकागन स्राव को रोक सकता है, जो यकृत द्वारा अत्यधिक ग्लूकोज उत्पादन को रोकता है।ग्लूकागन एक हार्मोन है जो ग्लाइकोजन के टूटने और यकृत में ग्लूकोज के संश्लेषण को उत्तेजित करता है, जिससे रक्त शर्करा का स्तर बढ़ जाता है।कैग्रिलिंटाइड अल्फा कोशिकाओं पर एमाइलिन रिसेप्टर्स और कैल्सीटोनिन रिसेप्टर्स से जुड़कर ग्लूकागन स्राव को दबा सकता है, जो निरोधात्मक जी प्रोटीन से जुड़े होते हैं जो चक्रीय एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट (सीएमपी) स्तर और कैल्शियम प्रवाह को कम करते हैं।कैग्रिलिंटाइड अग्न्याशय में बीटा कोशिकाओं से इंसुलिन स्राव को भी बढ़ा सकता है, जो मांसपेशियों और वसा ऊतकों द्वारा ग्लूकोज के अवशोषण को बढ़ाता है।इंसुलिन एक हार्मोन है जो यकृत और मांसपेशियों में ग्लाइकोजन के रूप में ग्लूकोज के भंडारण को बढ़ावा देता है, और वसा ऊतक में ग्लूकोज को फैटी एसिड में परिवर्तित करता है, जिससे रक्त शर्करा का स्तर कम होता है।कैग्रिलिंटाइड बीटा कोशिकाओं पर एमिलिन रिसेप्टर्स और कैल्सीटोनिन रिसेप्टर्स से जुड़कर इंसुलिन स्राव को बढ़ा सकता है, जो उत्तेजक जी प्रोटीन से जुड़े होते हैं जो सीएमपी स्तर और कैल्शियम प्रवाह को बढ़ाते हैं।ये प्रभाव रक्त शर्करा के स्तर को कम कर सकते हैं और इंसुलिन संवेदनशीलता में सुधार कर सकते हैं, जो टाइप 2 मधुमेह को रोक सकता है या उसका इलाज कर सकता है (क्रूस एट अल., 2021, जे मेड केम; देहेस्टानी एट अल., 2021, जे ओब्स मेटाब सिंडर.)।
कैग्रिलिंटाइड ऑस्टियोब्लास्ट और ऑस्टियोक्लास्ट के कार्य को भी प्रभावित कर सकता है, दो प्रकार की कोशिकाएं जो हड्डियों के निर्माण और पुनर्जीवन में शामिल होती हैं।ऑस्टियोब्लास्ट नई हड्डी मैट्रिक्स के निर्माण के लिए जिम्मेदार हैं, जबकि ऑस्टियोक्लास्ट पुरानी हड्डी मैट्रिक्स को तोड़ने के लिए जिम्मेदार हैं।ऑस्टियोब्लास्ट और ऑस्टियोक्लास्ट के बीच संतुलन हड्डी के द्रव्यमान और ताकत को निर्धारित करता है।कैग्रिलिंटाइड ऑस्टियोब्लास्ट भेदभाव और गतिविधि को उत्तेजित कर सकता है, जिससे हड्डी का निर्माण बढ़ जाता है।कैग्रिलिंटाइड ऑस्टियोब्लास्ट पर एमिलिन रिसेप्टर्स और कैल्सीटोनिन रिसेप्टर्स को बांध सकता है, जो इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग मार्गों को सक्रिय करता है जो ऑस्टियोब्लास्ट प्रसार, अस्तित्व और मैट्रिक्स संश्लेषण को बढ़ावा देता है (कॉर्निश एट अल।, 1996, बायोकेम बायोफिस रेस कम्यून।)।कैग्रिलिंटाइड ऑस्टियोकैल्सिन की अभिव्यक्ति को भी बढ़ा सकता है, जो ऑस्टियोब्लास्ट परिपक्वता और कार्य का एक मार्कर है (कोर्निश एट अल., 1996, बायोकेम बायोफिस रेस कम्यून।)।कैग्रिलिंटाइड ऑस्टियोक्लास्ट भेदभाव और गतिविधि को भी रोक सकता है, जिससे हड्डी का अवशोषण कम हो जाता है।कैग्रिलिंटाइड ऑस्टियोक्लास्ट अग्रदूतों पर एमाइलिन रिसेप्टर्स और कैल्सीटोनिन रिसेप्टर्स से बंध सकता है, जो परिपक्व ऑस्टियोक्लास्ट में उनके संलयन को रोकता है (कॉर्निश एट अल।, 2015)।कैग्रिलिंटाइड टार्ट्रेट-प्रतिरोधी एसिड फॉस्फेट (टीआरएपी) की अभिव्यक्ति को भी कम कर सकता है, जो ऑस्टियोक्लास्ट गतिविधि और हड्डी पुनर्वसन का एक मार्कर है (कॉर्निश एट अल।, 2015, बोनकी प्रतिनिधि)।ये प्रभाव अस्थि खनिज घनत्व में सुधार कर सकते हैं और ऑस्टियोपोरोसिस को रोक सकते हैं या उसका इलाज कर सकते हैं, यह एक ऐसी स्थिति है जिसमें हड्डी का द्रव्यमान कम होता है और फ्रैक्चर का खतरा बढ़ जाता है (क्रूस एट अल., 2021; देहेस्टानी एट अल., 2021, जे ओब्स मेटाब सिंडर।)
